Масалар арқылы таралатын аурулар жаһандық денсаулық сақтаудың күрделі мәселесі болып қала бередіCulex pipiens pallens сияқты ауру тасымалдаушыларының дәстүрлі инсектицидтерге төзімділігінің артуы бұл мәселені одан әрі ушықтырады. Бұл зерттеуде бірқатар жаңа тиофен-изохинолинон гибридтері жасалды, синтезделді және әлеуетті ларвицидтер ретінде бағаланды. Синтезделген қосылыстардың ішінде 5f, 6 және 7 туындылары Culex pipiens pallens дернәсілдеріне қарсы LC₅₀ мәндері сәйкесінше 0,3, 0,1 және 1,85 мкг/мл болған кезде айтарлықтай ларвицидтік белсенділік көрсетті. Айта кету керек, барлық он екі тиофен-изохинолинон туындылары эталондық органофосфат инсектициді хлорпирифосқа қарағанда (LC₅₀ = 293,8 мкг/мл) айтарлықтай жоғары уыттылық көрсетті, бұл осы қосылыстардың жоғары уыттылығын растайды. Қызығы, синтетикалық аралық 1a (тиофен жартылай эфирі) ең жоғары белсенділікті көрсетті (LC₅₀ = 0,004 мкг/мл) және әлі толық оңтайландырылмағанымен, оның белсенділігі барлық соңғы туындылардың белсенділігінен асып түсті. Механистік биологиялық зерттеулер холинергиялық функцияның бұзылуын көрсететін күшті нейроуыттылық белгілерін анықтады. Молекулалық докинг және молекулалық динамиканы модельдеу бұл бақылауды растады, ацетилхолинэстеразамен (AChE) және никотинді ацетилхолин рецепторымен (nAChR) күшті арнайы өзара әрекеттесуді анықтады, бұл қос әсер ету механизмінің болуы мүмкін екенін көрсетеді. Тығыздық функционалдық теориясы (ТФТ) есептеулері белсенді қосылыстардың қолайлы электрондық қасиеттері мен реактивтілігін одан әрі растады. Бұл қосылыстар сериясының құрылымдық әртүрлілігі және тұрақты жоғары белсенділігі айқаспалы төзімділік қаупін азайтуы және қосылыстардың айналуы немесе комбинациясы арқылы төзімділікті басқару стратегияларын жеңілдетуі мүмкін. Жалпы алғанда, бұл нәтижелер тиофен-изохинолинон гибридтерінің жәндіктер векторларының нейрофизиологиялық жолдарына бағытталған келесі буын ларвицидтерін әзірлеу үшін перспективалы нұсқа екенін көрсетеді.
Масалар жұқпалы аурулардың ең тиімді тасымалдаушыларының бірі болып табылады, олар қауіпті патогендердің кең ауқымын таратады және жаһандық денсаулыққа айтарлықтай қауіп төндіреді. Culex pipiens, Aedes aegypti және Anopheles gambiae сияқты түрлер вирустарды, бактерияларды және паразиттерді таратуымен танымал, бұл жыл сайын миллиондаған инфекциялар мен көптеген өлімге әкеледі. Мысалы, Culex pipiens Батыс Ніл вирусы және Сент-Луис энцефалиті вирусы сияқты арбовирустардың, сондай-ақ құс безгегі сияқты паразиттік аурулардың негізгі тасымалдаушысы болып табылады. Жақында жүргізілген зерттеулер Culex pipiens тағамды ластайтын және қоғамдық денсаулық сақтау мәселелерін ушықтыратын Bacillus cereus және Staphylococcus warwickii сияқты зиянды бактериялардың тасымалдаушысы мен берілуінде маңызды рөл атқаратынын көрсетті. Масалардың бақылау әдістеріне жоғары бейімделуі, тіршілік ету қабілеті және төзімділігі оларды бақылауды қиындатады және тұрақты қауіп төндіреді.
Химиялық инсектицидтер, әсіресе масалардан таралатын аурулардың өршуі кезінде, масалармен күресудің негізгі құралы болып табылады. Пиретроидтар, органофосфаттар және карбаматтар сияқты инсектицидтердің әртүрлі кластары масалардың популяциясын және аурулардың таралуын азайту үшін кеңінен қолданылады. Дегенмен, бұл химиялық заттарды кеңінен және ұзақ мерзімді қолдану экожүйенің бұзылуы, нысанаға алынбаған түрлерге зиянды әсер ету және масалардың популяцияларында инсектицидтерге төзімділіктің тез дамуы сияқты қоршаған орта мен қоғамдық денсаулыққа қатысты күрделі мәселелерге әкелді.11,12,13,14Бұл төзімділік көптеген дәстүрлі инсектицидтердің тиімділігін айтарлықтай төмендетеді, бұл дамып келе жатқан қауіптерге тиімді қарсы тұру үшін жаңа әсер ету механизмдері бар инновациялық химиялық шешімдердің шұғыл қажеттілігін көрсетеді.11,12,13,14Осы күрделі мәселелерді шешу үшін зерттеушілер биобақылау, гендік инженерия және интеграцияланған векторлық басқару (IVM) сияқты балама стратегияларға жүгінуде. Бұл тәсілдер масалармен күресудің тұрақты, ұзақ мерзімді перспективасына үміт артатынын көрсетеді. Дегенмен, эпидемиялар мен төтенше жағдайлар кезінде химиялық әдістер жедел әрекет ету үшін өте маңызды болып қала береді.
Изохинолин алкалоидтары - өсімдіктер әлемінде кең таралған маңызды азот құрамды гетероциклді қосылыстар, соның ішінде Amaryllidaceae, Rubiaceae, Magnoliaceae, Papaveraceae, Berberidaceae және Menispermaceae сияқты тұқымдастар.30 Алдыңғы зерттеулер изохинолин алкалоидтарының инсектицидтік, диабетке қарсы, ісікке қарсы, саңырауқұлаққа қарсы, қабынуға қарсы, бактерияға қарсы, паразитке қарсы, антиоксидантты, вирусқа қарсы және нейропротекторлық әсерлерді қоса алғанда, әртүрлі биологиялық белсенділіктері мен құрылымдық ерекшеліктері бар екенін растады.
Бұл зерттеуде барлық қосылыстар үшін χ² мәндері сыни шектен төмен, ал p мәндері 0,05-тен жоғары болды. Бұл нәтижелер LC₅₀ бағалауларының сенімділігін растайды және ықтималдық регрессияның байқалған доза-жауап байланысын тиімді сипаттай алатынын көрсетеді. Сондықтан, ең белсенді қосылыс (1a) негізінде есептелген LC₅₀ мәндері мен уыттылық индекстері (TI) өте сенімді және токсикологиялық әсерлерді салыстыруға жарамды.
12 жаңадан синтезделген тиофен-изохинолинон туындыларының және олардың 1a ізашары екі негізгі масалар нейрондық нысаналарымен — ацетилхолинэстеразамен (AChE) және никотинді ацетилхолин рецепторымен (nAChR) — өзара әрекеттесуін бағалау үшін біз молекулалық докинг модельдеуін жүргіздік. Бұл нысаналар дернәсілдердің өлімін талдау кезінде байқалған нейроуытты белгілер негізінде таңдалды, бұл нейрондық сигнал берудің бұзылуын көрсетеді. Сонымен қатар, бұл қосылыстардың органофосфаттар мен неоникотиноидтарға құрылымдық ұқсастығы осы нысаналардың артықшылықты таңдауын одан әрі қолдайды, себебі органофосфаттар мен неоникотиноидтар өздерінің уытты әсерлерін сәйкесінше AChE-ні тежеу және nAChR-ді белсендіру арқылы көрсетеді.
Сонымен қатар, бірнеше қосылыстар (соның ішінде 1a, 2, 5a, 5b, 5e, 5f және 7) SER280-мен әрекеттеседі. SER280 қалдықтары кристалдық құрылым конформацияларын қалыптастыруға қатысады және BT7 қайта өңделген конформациясында сақталады. Өзара әрекеттесу режимдерінің бұл әртүрлілігі бұл қосылыстардың белсенді орталықтағы бейімделуін көрсетеді, SER280 және GLU359 док жағдайларында бейімделгіш бекіту орындары ретінде қызмет етуі мүмкін. Адам ацетилхолинэстеразасындағы (AChE) белгілі SER-HIS-GLU каталитикалық триадасы компоненттері болып табылатын синтетикалық туындылар мен GLU359 және SER280 сияқты негізгі қалдықтар арасында жиі байқалатын өзара әрекеттесулер бұл қосылыстар каталитикалық маңызды орындарға байланысу арқылы AChE-ге күшті тежегіш әсер етуі мүмкін деген гипотезаны одан әрі растайды.29,61,64
Айта кету керек, 6-қосылыс және оның 1a ізашары биоанализде дернәсілдерге қарсы ең күшті белсенділікті көрсетті, сериядағы қосылыстар арасында ең төменгі LC₅₀ мәндерін көрсетті. Молекулалық деңгейде 6-қосылыс GLU359 орнында хлорпирифоспен маңызды өзара әрекеттесуді көрсетеді, ал 1a қосылысы SER280-мен сутектік байланыс арқылы қайта легирленген BT7-мен қабаттасады. GLU359 да, SER280 де BT7-нің бастапқы кристаллографиялық байланыс конформациясында болады және ацетилхолинэстеразаның (SER-HIS-GLU) сақталған каталитикалық триплетінің компоненттері болып табылады, бұл қосылыстардың тежегіш белсенділігін сақтаудағы осы өзара әрекеттесулердің функционалдық маңыздылығын көрсетеді (10-сурет).
BT7 туындылары (соның ішінде табиғи және қалпына келтірілген BT7) мен хлорпирифос арасындағы байланыстыру орындарындағы байқалған ұқсастық, әсіресе каталитикалық белсенділік үшін маңызды қалдықтарда, бұл қосылыстар арасындағы тежеудің ортақ механизмін көрсетеді. Жалпы алғанда, бұл нәтижелер тиофен-изохинолинон туындыларының сақталған және биологиялық тұрғыдан маңызды өзара әрекеттесулеріне байланысты жоғары қуатты ацетилхолинэстераза ингибиторлары ретіндегі айтарлықтай әлеуетін растайды.
Молекулалық докинг нәтижелері мен дернәсіл биоталдау нәтижелері арасындағы күшті корреляция ацетилхолинэстераза (AChE) мен никотинді ацетилхолин рецепторының (nAChR) синтезделген тиофен-изохинолинон туындыларының негізгі нейроуытты нысаналары екенін растайды. Докинг нәтижелері рецептор-лиганд аффинділігі туралы маңызды ақпарат бергенімен, in vivo инсектицидтік тиімділікті толық түсіндіру үшін байланыс энергиясының өзі жеткіліксіз екенін мойындау керек. Докинг сипаттамалары ұқсас қосылыстар арасындағы LC₅₀ мәндеріндегі айырмашылықтар метаболикалық тұрақтылық, сіңу, биожетімділік және жәндіктердегі таралу сияқты факторларға байланысты болуы мүмкін.⁶⁰,⁶⁴Дегенмен, рационалды құрылымдық дизайн, компьютерлік модельдеу арқылы модельденген жоғары рецепторлық аффинділік және күшті биологиялық белсенділік AChE және nAChRs байқалған нейроуыттылықтың негізгі медиаторлары деген пікірді қатты қолдайды.
Қорытындылай келе, синтезделген тиофен-изохинолинон гибридтері белгілі нейроактивті инсектицидтермен негізінен үйлесімді негізгі құрылымдық және функционалдық элементтерге ие. Олардың ацетилхолинэстеразамен (AChE) және никотинді ацетилхолин рецепторларымен (nAChRs) комплементарлы өзара әрекеттесу механизмдері арқылы тиімді байланысу қабілеті олардың қос нысаналы инсектицидтер ретіндегі әлеуетін көрсетеді. Бұл қос механизм тек инсектицидтік тиімділікті арттырып қана қоймай, сонымен қатар қолданыстағы төзімділік механизмдерін жеңудің перспективалы стратегиясын ұсынады, бұл қосылыстарды келесі буын масаларды бақылау агенттерін әзірлеуге перспективалы кандидаттар етеді.
Молекулалық динамика (MD) модельдеулері молекулалық докинг нәтижелерін тексеру және кеңейту үшін қолданылады, бұл физиологиялық тұрғыдан шынайы жағдайларда лиганд-нысана өзара әрекеттесуін шынайы және уақытқа тәуелді бағалауды қамтамасыз етеді. Молекулалық докинг ықтимал байланыс позициялары мен туыстықтары туралы құнды алдын ала ақпарат бере алса да, ол статикалық модель болып табылады және рецепторлардың икемділігін, еріткіш динамикасын немесе молекулалық өзара әрекеттесулердегі уақытша ауытқуларды ескере алмайды. Сондықтан, MD модельдеулері уақыт өте келе лигандтар мен ақуыздардың күрделі тұрақтылығын, өзара әрекеттесу беріктігі мен конформациялық өзгерістерін бағалаудың маңызды қосымша әдісі болып табылады.60,62,71
Никотинді ацетилхолин рецепторымен (nAChR) салыстырғанда ацетилхолинэстеразамен (AChE) жоғары байланысу қасиеттеріне сүйене отырып, біз молекулалық динамика (MD) модельдеу үшін 1a бастапқы молекуласын (LC₅₀ мәні ең төмен) және ең белсенді тиофен-изохинолин қосылысын 6 таңдадық. Мақсат - олардың AChE белсенді орталығындағы байланысу конформациясының 100 н модельдеу кезінде тұрақты болып қалғанын бағалау және олардың байланысу мінез-құлқын хлорпирифоспен және қайталанатын кокристалданған AChE ингибиторы BT7-мен салыстыру.
Молекулалық динамиканы модельдеуге кешеннің жалпы тұрақтылығын бағалау үшін орташа квадраттық ауытқу (RMSD); қалдық икемділігін зерттеу үшін флуктуациялардың орташа квадраттық ауытқуы (RMSF); және сутектік байланыстардың, гидрофобты байланыстардың және иондық өзара әрекеттесулердің тұрақтылығын анықтау үшін лиганд-акцепторлық өзара әрекеттесу талдауы кірді (қосымша деректер). Барлық лигандтар үшін RMSD және RMSF мәндері тұрақты диапазонда қалғанымен, AChE-лиганд кешенінде айтарлықтай конформациялық өзгерістер болмағанын көрсетеді (12-сурет), бұл параметрлердің өзі қосылыстар арасындағы байланыс массасындағы айырмашылықтарды толық түсіндіру үшін жеткіліксіз.
Жарияланған уақыты: 2025 жылғы 15 желтоқсан